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世界上偉大的醫(yī)生(第十七期)

2023-06-16 17:26:41 廣州仁醫(yī)醫(yī)療 154

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本期仁醫(yī)醫(yī)療特別邀請(qǐng)到國(guó)際著名阿爾茨海默癥專家Prof. Wiltfang做專題訪問。Prof. Wiltfang現(xiàn)任德國(guó)哥廷根大學(xué)醫(yī)療中心精神病與心理治療科主任、德語區(qū)神經(jīng)心理藥理學(xué)和藥物精神病學(xué)學(xué)會(huì)(AGNP)前任主席、德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心(DZNE)哥廷根臨床科研主任。

Prof. Wiltfang在年輕的時(shí)候開發(fā)了尿素SDS-PAGE凝膠系統(tǒng),并在幾年前開發(fā)了A β-兩步免疫分析法。他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)阿爾茨海默癥生物標(biāo)志物引導(dǎo)早期診斷,通過血液化驗(yàn)可以在發(fā)病前15年就診斷出阿爾茨海默癥。多年前他幾近成為諾貝爾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)的一員,但他從不后悔,只希望能在阿爾茨海默癥臨床領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)。在本次訪談中,Prof. Wiltfang分享了幾款治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物的最新進(jìn)展。



1、請(qǐng)問您為什么決定從事醫(yī)學(xué)事業(yè),尤其是為什么決定專攻阿爾茨海默癥呢?

其實(shí)這是一個(gè)使用“排除法”的過程。我父親是一位非常有名的律師,所以我曾經(jīng)考慮過學(xué)習(xí)法律。但對(duì)我來說,學(xué)習(xí)法律太過于枯燥無趣,我想醫(yī)學(xué)可能會(huì)有趣得多。因?yàn)槲铱梢詫W(xué)習(xí)到人體的各種生理機(jī)能,還能給有需要的人提供幫助,因此我最后決定了學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。

在德國(guó),如果想上醫(yī)學(xué)院就必須獲得優(yōu)異的考試成績(jī),至今仍然只有15-20%的優(yōu)秀學(xué)生有資格申請(qǐng)醫(yī)學(xué)專業(yè)。幸運(yùn)的是,我考得不錯(cuò),可以申請(qǐng)醫(yī)學(xué)院。由于我來自德國(guó)北部,所以選擇了距離哥廷根很近的漢諾威醫(yī)學(xué)院。我弟弟當(dāng)時(shí)在哥廷根上學(xué)。他是德國(guó)最著名的口腔頜面外科醫(yī)生之一,他現(xiàn)任基爾大學(xué)口腔頜面外科主任。當(dāng)時(shí)我們都學(xué)醫(yī),我弟弟在哥廷根大學(xué),我在漢諾威醫(yī)學(xué)院。

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Prof. Wiltfang弟弟 Prof. Dr. med. J?rg Wiltfang 

基爾大學(xué)口腔頜面外科主任 德國(guó)口腔頜面外科學(xué)會(huì)(DGZMK)主席

你為什么選擇專攻阿爾茨海默癥呢?

從漢諾威醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后,我獲得了德國(guó)馬克思·普朗克學(xué)會(huì)和德國(guó)科學(xué)基金會(huì)的聯(lián)合獎(jiǎng)學(xué)金,這也讓我在接下來的三年半的時(shí)間里,留在哥廷根的馬克思·普朗克實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所做科學(xué)研究。期間我主要研究蛋白質(zhì)生物化學(xué)。在那幾年里,我學(xué)到了很多蛋白質(zhì)生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)技術(shù),這些為我后來研究阿爾茨海默癥打下了基礎(chǔ)。很顯然,我們需要借助更多生物標(biāo)志物對(duì)阿爾茨海默癥及臨床前阿爾茨海默癥進(jìn)行早期診斷。

在馬克思·普朗克實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的那些年里,我掌握了所有的技能和專業(yè)知識(shí)——質(zhì)譜分析、免疫沉淀等。我到哥廷根大學(xué)進(jìn)行??婆嘤?xùn)時(shí),我同時(shí)在神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)受訓(xùn),最終獲得了兩個(gè)學(xué)科的專科認(rèn)證資格。在培訓(xùn)時(shí),當(dāng)時(shí)的科室主任給了我組建自己實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)的機(jī)會(huì),加上我已經(jīng)掌握了所需的實(shí)驗(yàn)技能,這便成了我專攻阿爾茨海默癥的契機(jī)。

在這段時(shí)間里,我開發(fā)了一個(gè)全新聚丙烯酰胺凝膠系統(tǒng),叫做聚丙烯酰胺凝膠電泳系統(tǒng)(SDS-PAGE),它讓我們成為世界上首支分離出“Aβ肽”的團(tuán)隊(duì),該物質(zhì)與阿爾茨海默癥的病理生理學(xué)有密切關(guān)聯(lián)。

當(dāng)時(shí)是1986年,學(xué)界無法做到在分離出這些Aβ多肽的同時(shí),又通過蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)出較低含量的Aβ多肽(這通常以皮克為單位),但通過我和Dr. Hans Klafki共同開發(fā)的SDS-PAGE,我們做到了這一點(diǎn)。后來他去了諾華、先靈和拜耳等大型制藥公司,但最終又回到了我的團(tuán)隊(duì)?,F(xiàn)在這個(gè)尿素SDS-PAGE凝膠系統(tǒng)在世界內(nèi)被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究,但它們是我在馬克思·普朗克實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所時(shí)發(fā)明的,這是我進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的另一個(gè)原因。我們稍后可能會(huì)再討論這個(gè)問題。

我想先做個(gè)小的總結(jié),如果你想進(jìn)入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域或在大學(xué)工作,你需要帶來新的方法,你可能需要做大約2-3年的基礎(chǔ)研究訓(xùn)練、信息學(xué)研究,或許還會(huì)涉及到人工智能的應(yīng)用。所以,重要的是要與化學(xué)家、物理學(xué)家等合作,做出一些與眾不同且跨學(xué)科的研究,為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來新的啟發(fā)。因?yàn)榧紡V益后能讓你解決許多其他人無法解決的問題。中國(guó)有成千上萬的學(xué)生,美國(guó)也有成千上萬的學(xué)生,我們的智商都差不多,而你帶來了新的方法和新的想法,這就讓你與眾不同了。


2、您職業(yè)生涯中是否有對(duì)您來說很重要的導(dǎo)師,他們教會(huì)您什么,是如何啟發(fā)您的呢?

首先是我的父母,我的母親是一名教師,同時(shí)是學(xué)校的校長(zhǎng)。我的父親是一名律師,他有很強(qiáng)的分析能力,同時(shí)精于數(shù)學(xué)。我的父母都熱愛閱讀,并且對(duì)生命科學(xué)非常感興趣,雖然他們并不從事生命科學(xué)相關(guān)工作,但他們對(duì)這方面非常感興趣。這是對(duì)我的第一次啟發(fā)。

隨后,我的博士生導(dǎo)師對(duì)我來說非常重要,他是漢諾威醫(yī)學(xué)院的Canzler教授。很遺憾,他已經(jīng)永遠(yuǎn)離開了我們。

然后是馬克思·普朗克實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的Neuhoff教授,當(dāng)時(shí)他是負(fù)責(zé)神經(jīng)化學(xué)研究的主任,其實(shí)他建議我繼續(xù)做基礎(chǔ)研究。當(dāng)時(shí)我獲得了洛克菲洛大學(xué)Paul Greengard教授實(shí)驗(yàn)室的獎(jiǎng)學(xué)金,他在幾年后獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。也就是說,如果當(dāng)時(shí)我加入他們實(shí)驗(yàn)室,那我就會(huì)成為諾貝爾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)的成員。但我決定回到臨床醫(yī)學(xué),并且我從來沒有后悔過。因?yàn)槲乙婚_始做基礎(chǔ)研究只是為了學(xué)習(xí)蛋白生物化學(xué)的研究方法,希望能利用人體體液中含量極低的生物標(biāo)志物來診斷疾病。

但他對(duì)我事業(yè)的幫助真的很大。我剛到實(shí)驗(yàn)室工作的時(shí)候,我問他,我們每天幾點(diǎn)上下班。他回答說:“即使你下午5點(diǎn)來,通宵工作我也沒關(guān)系,我一點(diǎn)都不在乎,你只需要做出成果,這是我對(duì)你們唯一的要求。”1986年的時(shí)候馬克思·普朗克學(xué)會(huì)經(jīng)費(fèi)非常充足,當(dāng)時(shí)我可以采購所有我研究需要用到的設(shè)備,工作氛圍也非常自由,沒有固定的工作時(shí)間,大家可以自由地進(jìn)行科學(xué)研究?,F(xiàn)在情況已經(jīng)不是這樣了。因此他對(duì)我的研究事業(yè)幫助非常大。

然后我進(jìn)入到臨床,接受神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)??婆嘤?xùn)的時(shí)候,時(shí)任精神病學(xué)科主任Rüther教授,還有時(shí)任神經(jīng)內(nèi)科主任Felgenhauer教授,他們兩個(gè)對(duì)我事業(yè)幫助很大,對(duì)我來說都是最重要的人之一。


3、作為大學(xué)教授、醫(yī)生、科研人員、管理人員,您如何平衡行政、臨床、科研、教學(xué)工作及個(gè)人生活?

前提條件是要有一個(gè)像我一樣癡情于工作的妻子。她也是一名醫(yī)生,在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域工作,所以她知道大學(xué)教授和科室主任的行程非常多變??赡苤苣┩蝗挥幸粋€(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議,需要你臨時(shí)飛往巴塞羅那或其他別的地方。所以你必須要有一個(gè)理解你工作性質(zhì)的伴侶,比如我的妻子也是從醫(yī)的,所以她能理解我。

一支優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)也很重要。多年來,我有幸能組建一支非常優(yōu)秀的高級(jí)醫(yī)師團(tuán)隊(duì),他們可以幫我分擔(dān)一些工作,我才得以有更多時(shí)間看診、查房、講課。

除非你有一個(gè)優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì),否則你不可能成功地管理一個(gè)包括我在內(nèi)有七個(gè)正教授的大學(xué)醫(yī)院科室。我們有二十個(gè)研究團(tuán)隊(duì)和六個(gè)正教授,我們研究的范圍非常廣泛,對(duì)眾多主題都做了大量的研究,包括影像研究、功能性MRI、心理治療研究,以及非常深入的蛋白質(zhì)生物化學(xué)、動(dòng)物模型、突觸可塑性、光遺傳學(xué)等。

其中有兩個(gè)教職是聯(lián)席教授,一個(gè)是跟馬克思·普朗克學(xué)會(huì)合作的,目前Olaf Jahn教授是負(fù)責(zé)我們科室蛋白質(zhì)化學(xué)研究的正教授,他同時(shí)也負(fù)責(zé)馬克思·普朗克實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的蛋白質(zhì)化學(xué)研究。所以關(guān)于這方面的研究,我們可以使用馬克思·普朗克實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的所有設(shè)備。

另一位聯(lián)席教授是與亥姆霍茲學(xué)會(huì)合作的André Fischer教授,他同時(shí)也是德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心哥廷根中心的主任,他是世界知名的表觀遺傳學(xué)專家。因此我們可以使用這個(gè)中心所有的micro-RNA篩查和表觀遺傳學(xué)的設(shè)備。

另外有兩位是與美國(guó)大學(xué)的聯(lián)席教授。其中一位是Torsten Klengel教授,他一半的時(shí)間在哈佛大學(xué)工作,剩余時(shí)間都在哥廷根大學(xué)。還有Olaf Schlüter教授,一半時(shí)間在匹茲堡大學(xué),而另一半時(shí)間在哥廷根大學(xué)工作,他是光遺傳學(xué)、突觸疾病以及突觸病理生理學(xué)方面的專家,這對(duì)研究精神分裂癥、成癮的發(fā)展,以及其他與突觸功能障礙相關(guān)的疾病非常重要。

我們的研究范圍非常廣泛,從心理治療研究到非常具體的分子精神病學(xué)都有涉及。有些學(xué)生第一次真正了解精神病學(xué)的時(shí)候感到非常驚訝,因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)跟他們印象中的精神病學(xué)差得太遠(yuǎn)了,他們之前以為科室里只有精神不正常的病人,且精神病科醫(yī)生只是跟病人聊聊天,做一些評(píng)分量表、問卷,僅此而已。但現(xiàn)代精神病學(xué)完全不同,多年來精神病學(xué)有了顛覆性的發(fā)展,并且正穩(wěn)步發(fā)展。精神病學(xué)發(fā)展的軌跡其實(shí)跟神經(jīng)病學(xué)發(fā)展軌跡相似。比如在70年代,磁共振成像(MRI)的出現(xiàn)就是一個(gè)例子,表觀遺傳學(xué)、正電子發(fā)射斷層掃描加上MRI技術(shù)的混合成像等發(fā)展讓精神病學(xué)獲得了完全不同的發(fā)展速度。在生物精神病學(xué)和分子精神病學(xué)方面也有很多正在進(jìn)行的研究。學(xué)生們聽說了這些之后的反應(yīng)是:“哇,我以前居然都不知道!”這促使許多學(xué)生想要加入這一學(xué)科。


4、至今您最自豪的職業(yè)成就是什么,為什么?

正如我剛剛所說,我們?cè)谏飿?biāo)志物引導(dǎo)的早期診斷領(lǐng)域很有名,當(dāng)我還是個(gè)年輕的研究員的時(shí)候開發(fā)了這個(gè)凝膠系統(tǒng),現(xiàn)在它在世界范圍內(nèi)被用于阿爾茨海默癥研究。我們正在與世界上其他團(tuán)隊(duì)一起(研究阿爾茨海默癥的早期診斷),比如美國(guó)的Bateman團(tuán)隊(duì)、瑞典的Kaj Blennow團(tuán)隊(duì)、Eric Zetterberg團(tuán)隊(duì),以及一個(gè)由諾貝爾獎(jiǎng)得主領(lǐng)導(dǎo)的日本團(tuán)隊(duì)。

我們是開發(fā)阿爾茨海默癥生物標(biāo)志物引導(dǎo)早期診斷的團(tuán)隊(duì)之一,通過血液化驗(yàn),我們現(xiàn)在可以在發(fā)病前15年就診斷出阿爾茨海默癥。

以前只能通過腦脊液檢測(cè),但我們無法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群(通過腦脊液檢測(cè))進(jìn)行大規(guī)模篩查,因?yàn)檫@并不是微創(chuàng)檢測(cè),并且會(huì)給患者帶來痛感。相較而言,血液更容易獲取,且可在后續(xù)治療中用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療效果。

我們開發(fā)了另一個(gè)全新系統(tǒng),我們稱之為Aβ-兩步免疫測(cè)定(Aβ-2step-Immunoassay),這是最近開發(fā)的。首先我們使用涂有抗體的磁性微粒,通過全自動(dòng)機(jī)器人系統(tǒng)從血液中進(jìn)行免疫沉淀(IP),然后我們用移液機(jī)器人從血液中提取Aβ肽。我研發(fā)了一種新方法,從磁顆粒中洗脫濃縮和純化的Aβ肽。這種洗脫過程使得洗脫液可以在市面上的ELISA操作系統(tǒng)上使用,如羅氏診斷公司的Elecsysexis系統(tǒng)、Fujirebio公司的Lumipulse系統(tǒng)等。配合著一些磷酸化- tau表位,這個(gè)方法可以讓我們提前十五年,即在阿爾茨海默癥臨床癥狀變得明顯之前,對(duì)其進(jìn)行診斷。這使得我們能夠系統(tǒng)性進(jìn)行二級(jí)預(yù)防干預(yù),因?yàn)槿绻覀兡茉谂R床癥狀出現(xiàn)前幾年就識(shí)別出這樣的病人,就可以有更多主動(dòng)權(quán)為病人選擇藥物或非藥物干預(yù),以阻止或預(yù)防阿爾茨海默癥的發(fā)展。

總結(jié)一下,我最自豪的職業(yè)成就是:當(dāng)我還是一個(gè)年輕科研人員的時(shí)候,開發(fā)了尿素SDS-PAGE凝膠系統(tǒng),并在幾年前,開發(fā)了A β-兩步免疫分析法,機(jī)器人免疫沉淀與血液中A β多肽的全自動(dòng)抗體定量相結(jié)合。所以,我發(fā)明了兩種方法,一個(gè)是在我還是學(xué)生的時(shí)候,而另一個(gè)是在我已成為資深教授的時(shí)候了。


5、阿爾茨海默病領(lǐng)域目前最大的挑戰(zhàn)是什么?未來十年發(fā)展趨勢(shì)是什么?

最大的挑戰(zhàn)是疾病修飾療法的開發(fā),也就是預(yù)防性治療。大家可能知道現(xiàn)在有一個(gè)突破性的療法——單克隆抗體療法。它們可以特異性地結(jié)合可溶性(β淀粉樣蛋白質(zhì))低聚物或特異神經(jīng)毒性β肽種類。

其中一種抗體獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn),這種抗體是阿杜卡努單抗。但它在歐洲暫未被批準(zhǔn),因?yàn)闅W洲的同道并不完全認(rèn)可這種抗體的治療效果。我認(rèn)為它很有機(jī)會(huì)被證實(shí)有確切的治療效果。為了驗(yàn)證這一點(diǎn),目前有一個(gè)全球性第三期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 

還有另一種被FDA批準(zhǔn)的抗體——侖卡奈單抗,我想今年歐洲藥品管理局(EMA)也會(huì)給予批準(zhǔn),個(gè)人認(rèn)為它會(huì)在2024年初在德國(guó)上市。也有研究證明這種抗體可以減緩疾病進(jìn)展的速度,因此它不是一種對(duì)癥治療。我們目前僅有的是膽堿酯酶抑制劑和鹽酸美金剛,但是這些僅是對(duì)癥治療,它們不能減緩疾病的進(jìn)展,而單克隆抗體可以。

還有一種來自禮來的Donanemab,我猜測(cè)最遲會(huì)在今年4月或5月揭盲,結(jié)果將在2023年國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)年會(huì)(AAIC)上公布。它也很有前景,我們可以拭目以待,目前第三階段研究還未揭盲,但第二階段研究的結(jié)果非常樂觀。這是第一次在阿爾茨海默癥研究領(lǐng)域,證明了我們有可能開發(fā)出針對(duì)性的疾病修飾療法。當(dāng)然,這只是一個(gè)開始,后續(xù)可能會(huì)結(jié)合其他靶向藥物進(jìn)行使用,比如專門減緩tau蛋白聚集的藥物。

但這只是一個(gè)開始,就像多發(fā)性硬化癥的治療,目前神經(jīng)病學(xué)專家已成功開發(fā)出越來越多的療效顯著的聯(lián)合療法。以此為突破,我認(rèn)為將來會(huì)有更多成功的聯(lián)合療法。

但到目前為止,幾十年來所有的基礎(chǔ)和臨床研究,都無法成功確定是否有藥物能夠真正預(yù)防和改變疾病的進(jìn)展。目前經(jīng)過幾十年的研究,通過這些針對(duì)Aβ 肽的單克隆抗體,我們似乎能做到這一點(diǎn)。這對(duì)全世界數(shù)百萬病人來說是一個(gè)好消息,對(duì)中國(guó)來說也非常重要,因?yàn)橹袊?guó)像德國(guó)一樣老齡化過度。

大家都知道,年齡是患老年癡呆癥的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)推算,現(xiàn)在女性平均預(yù)期壽命為90歲。到目前為止,這些預(yù)測(cè)都是正確的,20世紀(jì)60年代預(yù)測(cè)2020年的預(yù)期壽命已被證實(shí)了,所以我認(rèn)為這是正確的。如今出生的女孩可能有90歲的平均預(yù)期壽命,但還有一個(gè)弊端,90歲以上人群癡呆癥患病率是30%,所以90歲以上的人有三分之一會(huì)得癡呆癥,這其中有二分之一是阿爾茨海默癥。所以,現(xiàn)在世界上每一個(gè)出生的女性都有15%的風(fēng)險(xiǎn)患上阿爾茨海默癥,專家們都知道這是事實(shí),所以開發(fā)疾病修飾療法非常重要。

在1905或1910年左右,也就是愛羅斯·阿爾茨海默生活的那個(gè)年代,阿爾茨海默癥并不是問題,因?yàn)槠骄A(yù)期壽命比起現(xiàn)在要低得多。其他的癡呆癥也不成問題,因?yàn)槿藗兺ǔT诘貌≈熬蜁?huì)去世。隨著社會(huì)的老齡化,現(xiàn)在癡呆癥成為了一個(gè)嚴(yán)重的問題。阿爾茨海默癥的發(fā)病高峰是78歲,但在幾十年前,只有少數(shù)人能活到80歲,大多數(shù)人在此之前就去世了。

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愛羅斯·阿爾茨海默(1864-1915)

于1906年首次發(fā)表阿爾茨海默癥病例


6、1月31日宣武醫(yī)院報(bào)道了一例被臨床診斷為阿爾茨海默癥的19歲患者,這件事引起中國(guó)民眾熱議。阿爾茨海默癥在臨床上是否存在存在年輕化趨勢(shì)?青年人群是否需要采取措施進(jìn)行預(yù)防?

當(dāng)然,保持健康的生活方式,有利于預(yù)防各種疾病。但阿爾茨海默癥在年輕人中的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)并沒有增加,這種被稱為II型阿爾茨海默癥,也就是65歲以前發(fā)病的阿爾茨海默癥,尤其是發(fā)生在40歲或更年輕的人身上。絕大多數(shù)患病的原因是基因點(diǎn)突變,大部分是由于β淀粉樣前體蛋白、早老蛋白1的常染色體顯性點(diǎn)突變,還有部分是由于早老蛋白2突變。

如果病人通過檢查確定了這些點(diǎn)突變,那么很不幸,這將會(huì)發(fā)展成阿爾茨海默癥。

目前已有130多種已知的點(diǎn)突變,但只占阿爾茨海默癥病例的1%,所以也僅僅大約有1%的病例是真正由基因突變導(dǎo)致的,其余的都是遺傳性的。但這只意味著你的母親,父親或祖父曾患有阿爾茨海默癥,有家族遺傳史,但沒有常染色體顯性遺傳,這也只意味著患病風(fēng)險(xiǎn)比其余人群稍高一點(diǎn),這被稱為家族性阿爾茨海默癥。

遺傳性阿爾茨海默癥的發(fā)病率不超過1%,且只有年輕患者受影響,這些病例的發(fā)病率和流行率幾十年來一直保持不變,我認(rèn)為它之后也不會(huì)改變。


7、比起關(guān)節(jié)、脊柱等部位的退行性病變,阿爾茨海默癥此類神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展緩慢并且不易發(fā)現(xiàn)。對(duì)于老年人的親屬或者照護(hù)者,如何盡早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥的征兆?如何區(qū)分AD引起的認(rèn)知能力受損和衰老引起的認(rèn)知退化?

其實(shí)你的問題已經(jīng)涵蓋了一部分答案,由阿爾茨海默癥引起的癡呆癥的第一個(gè)癥狀是記憶方面的認(rèn)知障礙,無法進(jìn)行記憶鞏固和存儲(chǔ)信息的檢索。

阿爾茨海默癥的第一個(gè)癥狀就是記憶能力出現(xiàn)問題,如果你只是在記憶上出現(xiàn)問題,卻無法通過常規(guī)認(rèn)知測(cè)試得到確診,且主觀上你會(huì)覺得“噢,恐怕我大腦出現(xiàn)了什么問題”,這就叫做主觀認(rèn)知缺陷(SCD),下一個(gè)階段被稱為前驅(qū)期阿爾茨海默癥,這是輕度認(rèn)知障礙(MCI)。

在這個(gè)階段里,你可以處理日?;顒?dòng),你仍然可以開車,在一些便利貼的輔助下,也能合理安排自己的一天。大腦的損傷還沒有嚴(yán)重到影響日常生活,因此暫時(shí)還不能被稱為癡呆。只有在日常生活的主要活動(dòng)受到影響時(shí),才可以診斷為癡呆癥。

輕度認(rèn)知障礙則不是這樣,與主觀認(rèn)知缺陷相反,輕度認(rèn)知障礙可以通過常見的篩查測(cè)試如DemTect、MoCA等確診。所以第一階段是主觀認(rèn)知缺陷,如果你一直以來記性很好,那么你和身邊的人可能會(huì)意識(shí)到不對(duì)勁,但無法通過常規(guī)的篩查測(cè)試確診。隨后會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙,再后來發(fā)展為癡呆、早期癡呆、中度癡呆和重度癡呆。

問題的第二部分,如何區(qū)分主觀認(rèn)知缺陷或輕微的認(rèn)知障礙。比如說,如果你在老年得了抑郁癥,這有可能是晚發(fā)性抑郁癥,且抑郁癥會(huì)造成神經(jīng)遞質(zhì)失衡,從而影響認(rèn)知,而且或多或少會(huì)有與阿爾茨海默癥相同的記憶缺陷。所以很難真正準(zhǔn)確地區(qū)分它們,為此我們需要生物標(biāo)志物?,F(xiàn)有的生物標(biāo)志物有淀粉樣PET和腦脊液中的生物標(biāo)志物。

最近我們?cè)趪L試把血液生物標(biāo)志物加入常規(guī)診斷項(xiàng)。我預(yù)測(cè)最遲兩年內(nèi)它將作為常規(guī)診斷的一部分。舉個(gè)例子,如果是由抑郁、壓力或持續(xù)刺激等原因造成的記憶缺陷,那么生物標(biāo)志物是不會(huì)有變化的。因此,生物標(biāo)志物(腦脊液、血液)以及成像生物標(biāo)志物,即PET生物標(biāo)志物可以幫助診斷。

但是磁共振斷層掃描的作用不是很顯著,因?yàn)槟X萎縮可能在病情發(fā)展到一定程度才會(huì)出現(xiàn),所以只有當(dāng)病人已經(jīng)患有阿爾茨海默癥時(shí),我們才能從影像上看到腦萎縮的病變。因此,患有早期阿爾茨海默癥的病人的MRI掃描有可能完全正常。甚至一些神經(jīng)放射學(xué)家也不知道這一點(diǎn),他們認(rèn)為核磁共振掃描完全正常,就不可能是阿爾茨海默癥,這是完全錯(cuò)誤的。

20%的早期阿爾茨海默癥患者的核磁共振掃描結(jié)果完全正常,但是他們的腦脊液模式里的分子生物標(biāo)志物并不正常。這些標(biāo)志物或者淀粉樣PET的結(jié)果會(huì)更有可信度,通過往血液里注射帶有同位素標(biāo)記的化合物,我們可以在影像中看到聚集的肽斑塊。它們(這些化合物)穿過血腦屏障,隨后你就可以在影像中看到這些有毒斑塊- A β斑塊。

目前,除了腦脊液生物標(biāo)志物以外,我們還有淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描,也就是Amyloid-PET,現(xiàn)在還有Tau-PET。我們可以在影像中看到在神經(jīng)纖維纏結(jié)中的tau蛋白,也就是聚集的tau蛋白,在淀粉樣蛋白PET中你可以看到聚集的淀粉樣肽。但是PET的價(jià)格非常昂貴,一次大約要2000歐元左右。然而一次血液化驗(yàn)可能只需要60-70歐元。所以通過血液檢測(cè)對(duì)阿爾茨海默癥進(jìn)行診斷非??尚?。

可能這對(duì)中國(guó)也將會(huì)非常重要,因?yàn)檫@可以篩查數(shù)百萬有患病風(fēng)險(xiǎn)的人。他們可能意識(shí)到自己的記憶出現(xiàn)了問題,并且持續(xù)了數(shù)周甚至數(shù)月,但是他們并不覺得抑郁,所以可能是出現(xiàn)了別的問題。

我們的血液測(cè)試可以在早期臨床前階段,對(duì)初期的阿爾茨海默病性癡呆進(jìn)行精確鑒別,這為在全球范圍內(nèi)制定最有效的預(yù)防性治療策略創(chuàng)造了可能性。如今,這種血液生物標(biāo)志物指導(dǎo)的臨床前診斷的發(fā)展對(duì)于加快發(fā)展新的預(yù)防性治療也是非常重要的,因?yàn)楝F(xiàn)在可以在全球范圍內(nèi)進(jìn)行高性價(jià)比的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn),以針對(duì)阿爾茨海默癥開發(fā)更有效的預(yù)防性治療策略。

總結(jié)一下,僅憑標(biāo)準(zhǔn)的臨床工具和傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)工具無法辨別老年人記憶缺陷,如果是阿爾茨海默癥引起的早期癡呆或是抑郁等其它別的原因。

我之前在記憶門診工作了很多年,即使是非常有經(jīng)驗(yàn)的癡呆癥專家也做不到,精確的診斷需要憑借生物標(biāo)志物。


8、除了精神病學(xué)家之外,您還是一名古典音樂作曲家,這兩種角色如何互相影響?

事實(shí)上,做音樂和做醫(yī)生是兩種生活,我會(huì)盡量把它們分開。不過我在音樂方面變得越來越成功了,時(shí)常會(huì)被國(guó)際上的同道問到,是否可以在學(xué)術(shù)會(huì)議上他人發(fā)表獲獎(jiǎng)感言時(shí)請(qǐng)音樂家現(xiàn)場(chǎng)演奏我的音樂。現(xiàn)在還有人請(qǐng)我為一部新電影的片尾曲作曲。我大概十四五歲的時(shí)候就開始作曲,已經(jīng)作了幾十年了。

后來我的朋友和病人們跟我說:“我們非常喜歡你的音樂,你應(yīng)該把這些曲子整合成光盤發(fā)表”。然后我開始和像Shogher Hoveyan一樣真正的專業(yè)音樂家合作。她去年在2000名鋼琴家中脫穎而出,贏得了巴黎鋼琴節(jié)的金牌,她是世界著名的鋼琴家。還有著名的薩克斯管演奏家 Hayrapet Arakelyan。

我有幸和這些非常優(yōu)秀的音樂家一起制作了一張名為EISREGEN(冰雨)的CD。


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9、作為一名醫(yī)生,您最享受您工作中的哪一部分?

醫(yī)學(xué)是一個(gè)非常廣泛的領(lǐng)域,涵蓋了外科、精神治療、精神病學(xué)等,這真的很吸引人。如果你學(xué)醫(yī),之后你可以從一個(gè)很廣闊的領(lǐng)域中選擇你想專攻的專業(yè)。如果你真的能在治療上取得成功,特別是在精神病學(xué)上,精神科的療效比神經(jīng)內(nèi)科的要顯著直觀得多,但大多數(shù)人都不清楚這一點(diǎn)。

舉個(gè)例子,精神分裂癥和抑郁癥無法根治,但同樣的,我們無法通過在胰腺中植入新的胰島細(xì)胞來根治糖尿病。醫(yī)生可以用藥物治療胰島素代謝障礙,但不能根治。相比之下,精神科醫(yī)生可以更有效地治療、縮短和抑制抑郁癥或精神分裂癥的發(fā)作,且成功率很高。

舉個(gè)例子,一個(gè)處于緊張性抑郁障礙或昏迷性抑郁障礙發(fā)作期的患者,這種情況下他不會(huì)癱瘓,但如果他抑郁到了一定程度,即使他住的房間里有水喝,也會(huì)死于脫水。因?yàn)橹囟纫钟舻幕颊叩纳眢w會(huì)嚴(yán)重麻木且精神恍惚,什么都做不了,如果馬上采取電休克療法或強(qiáng)效抗抑郁藥的治療,這種情況可以在三到四周內(nèi)消除,病人的認(rèn)知與各方面就能回歸正常。這真的很有意義,然而大多數(shù)人都不知道這些。


10、假如您不從醫(yī)的話,您會(huì)從事什么行業(yè)?

說實(shí)話,我不知道,完全沒想過。我的老師們?cè)屛覍W(xué)習(xí)哲學(xué)和語言,因?yàn)樗麄冇X得我在這些領(lǐng)域有天賦,我真的沒考慮過(從事其他職業(yè))。但我絕對(duì)不會(huì)成為一名音樂家。

同時(shí)我也不會(huì)建議我的孩子或任何人以此為生,因?yàn)檫@實(shí)在是太難了。只有極少數(shù)人可以靠音樂過上好生活。大多數(shù)專業(yè)音樂家都要通過教學(xué)生貼補(bǔ)生活,收入也很低。收入不穩(wěn)定,而且競(jìng)爭(zhēng)非常激烈,在全球范圍內(nèi)都是如此,無論是鋼琴、小提琴還是其他樂器。


11、您還有什么興趣愛好?

當(dāng)然是作曲了。我還喜歡帆船,因?yàn)槲沂窃诘聡?guó)北部沿海地區(qū)長(zhǎng)大的,我喜歡大海。我很年輕的時(shí)候是賽艇比賽的競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員。現(xiàn)在我會(huì)去慢跑,也做一些其他的運(yùn)動(dòng)。但主要還是喜歡做音樂。



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